Introdução: porque é que se fala de cancro e GLP-1
A segurança oncológica dos agonistas do recetor GLP-1 — como o Ozempic, o Wegovy e o Mounjaro — é uma das questões mais investigadas na farmacologia moderna. Com milhões de utilizadores em todo o mundo e uma utilização crescente tanto na diabetes como na obesidade, a questão de saber se estes medicamentos influenciam o risco de cancro é clinicamente relevante e amplamente debatida.
Este artigo analisa sistematicamente a evidência disponível sobre a relação entre GLP-1 e os diferentes tipos de cancro, distinguindo entre dados pré-clínicos (em animais), dados de ensaios clínicos e dados epidemiológicos de farmacovigilância.
O contexto: obesidade e risco oncológico
Antes de analisar o efeito específico dos GLP-1, é fundamental compreender que a obesidade constitui, por si só, um fator de risco estabelecido para múltiplos tipos de cancro. A Agência Internacional de Investigação sobre o Cancro (IARC) associou o excesso de peso e a obesidade a pelo menos 13 tipos de cancro, incluindo cancro colorretal, da mama (pós-menopausa), do endométrio, do esófago, do fígado, do pâncreas e do rim.
Esta relação é mediada por múltiplos mecanismos biológicos: inflamação crónica, resistência à insulina e hiperinsulinemia, alterações nos níveis de hormonas sexuais, e desregulação de adipocinas. A perda de peso sustentada está associada a uma redução do risco de vários destes cancros.
Implicação clínica: Ao avaliar o impacto dos GLP-1 no risco oncológico, é necessário considerar o efeito benéfico da perda de peso que proporcionam, que pode, por si só, reduzir o risco de cancros associados à obesidade. Este efeito confundidor torna a análise mais complexa.
Cancro do pâncreas e GLP-1
O pâncreas é o órgão onde se expressa mais intensamente o recetor GLP-1, tornando a questão do risco pancreático particularmente relevante. A preocupação divide-se em dois aspetos: a pancreatite (inflamação do pâncreas) e o cancro do pâncreas propriamente dito.
Dados pré-clínicos
Estudos em roedores com exposição prolongada a doses elevadas de agonistas GLP-1 identificaram alterações no tecido pancreático exócrino, incluindo hiperplasia ductal e metaplasia acinar-ductal. Alguns investigadores levantaram a hipótese de que estas alterações poderiam constituir lesões pré-neoplásicas.
Evidência em humanos
- Os grandes ensaios clínicos (SUSTAIN, LEADER, REWIND, SURPASS), envolvendo dezenas de milhares de doentes seguidos durante 2 a 5 anos, não demonstraram aumento do risco de cancro do pâncreas nos grupos tratados com GLP-1
- Meta-análises publicadas em revistas de referência, incluindo análises agrupadas de todos os ensaios com semaglutida e tirzepatida, não identificaram sinal de risco aumentado
- Estudos de coorte retrospetivos de grande dimensão, utilizando bases de dados de seguros de saúde e registos eletrónicos, não confirmaram a associação
- A EMA realizou revisões de segurança específicas em 2013 e 2023, concluindo em ambas que os dados não sustentam uma ligação causal
Precaução: Apesar dos dados tranquilizadores, os agonistas GLP-1 devem ser utilizados com precaução em doentes com antecedentes de pancreatite. Os sintomas de pancreatite aguda (dor abdominal intensa, persistente, irradiando para as costas) devem motivar a suspensão imediata do tratamento e avaliação médica urgente.
Cancro colorretal e GLP-1
O cancro colorretal é o terceiro cancro mais frequente em Portugal e um dos cancros mais fortemente associados à obesidade. A relação entre GLP-1 e cancro colorretal tem sido analisada sob duas perspetivas: o risco potencial e o eventual efeito protetor.
Dados de segurança
- Os ensaios clínicos de fase 3 dos principais agonistas GLP-1 não identificaram um aumento da incidência de cancro colorretal nos grupos de tratamento ativo
- Estudos pré-clínicos sugeriram que o recetor GLP-1 está presente no epitélio intestinal, mas a estimulação com agonistas GLP-1 não induziu proliferação neoplásica nos modelos estudados
Possível efeito protetor
Dados observacionais recentes sugerem que a utilização de agonistas GLP-1 pode estar associada a uma redução do risco de cancro colorretal. Os mecanismos propostos incluem a perda de peso sustentada (que reduz a inflamação crónica e a hiperinsulinemia), a melhoria do perfil metabólico e possíveis efeitos anti-inflamatórios diretos a nível intestinal. No entanto, estes dados são observacionais e requerem confirmação em estudos prospetivos.
Cancro da mama e GLP-1
O cancro da mama é o cancro mais frequente nas mulheres em Portugal. A obesidade pós-menopausa é um fator de risco bem estabelecido, mediado pelo aumento dos níveis de estrogénios produzidos pelo tecido adiposo.
- Os ensaios clínicos STEP (semaglutida 2,4 mg para obesidade) e SURMOUNT (tirzepatida para obesidade) incluíram uma proporção significativa de mulheres e não identificaram aumento do risco de cancro da mama
- A perda de peso significativa proporcionada pelos GLP-1 pode, teoricamente, reduzir o risco de cancro da mama pós-menopausa ao diminuir os níveis de estrogénios circulantes
- Estudos observacionais com metformina (que também melhora a sensibilidade à insulina) sugeriram efeitos protetores semelhantes, mas os dados específicos para GLP-1 são ainda limitados
Cancro medular da tiróide
O carcinoma medular da tiróide é o tipo de cancro mais diretamente associado aos agonistas GLP-1 nos estudos pré-clínicos, embora os dados em humanos sejam tranquilizadores. Este tema é analisado em profundidade no nosso artigo dedicado sobre GLP-1 e tiróide.
Em resumo: os tumores das células C da tiróide observados em roedores resultam de uma suscetibilidade específica da espécie (elevada expressão de recetores GLP-1 nas células C dos ratos) que não se verifica em humanos. Mais de 15 anos de dados de farmacovigilância não demonstraram aumento do risco em humanos, mas a contraindicação formal em doentes com MEN2 ou antecedentes de carcinoma medular permanece.
Outros tipos de cancro: panorama geral
| Tipo de cancro | Sinal em animais | Dados em humanos | Posição EMA |
|---|---|---|---|
| Medular da tiróide | Sim (roedores) | Sem aumento demonstrado | Contraindicação MEN2 |
| Pâncreas | Alterações ductais | Sem aumento demonstrado | Monitorização contínua |
| Colorretal | Sem sinal | Possível efeito protetor | Sem preocupação |
| Mama | Sem sinal | Sem aumento demonstrado | Sem preocupação |
| Fígado | Sem sinal | Possível efeito protetor (via NAFLD) | Sem preocupação |
| Rim | Sem sinal | Sem aumento demonstrado | Sem preocupação |
Posição oficial da EMA e do INFARMED
A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) realizou múltiplas revisões de segurança oncológica dos agonistas GLP-1, tanto no âmbito das autorizações de introdução no mercado como nas avaliações periódicas de segurança. As principais conclusões são:
- O balanço benefício-risco dos agonistas GLP-1 permanece claramente favorável para todas as indicações aprovadas (diabetes tipo 2 e obesidade)
- Não existe evidência robusta de aumento do risco global de cancro associado à utilização de GLP-1 em humanos
- A contraindicação em doentes com MEN2 ou antecedentes de carcinoma medular da tiróide é mantida como medida de precaução
- A monitorização de segurança oncológica continua através dos relatórios periódicos de segurança (PSUR) e dos sistemas de farmacovigilância (EudraVigilance)
- Os doentes e profissionais de saúde devem reportar qualquer suspeita de reação adversa ao INFARMED ou ao sistema nacional de farmacovigilância
A perda de peso como fator protetor
Um aspeto frequentemente subestimado na avaliação do risco oncológico dos GLP-1 é o benefício potencial da perda de peso que proporcionam. A evidência epidemiológica é robusta:
- A perda de peso intencional de 5-10% está associada a uma redução do risco de cancro da mama pós-menopausa, do endométrio e do colorretal
- A cirurgia bariátrica, que produz perdas de peso significativas, demonstrou redução do risco de cancro em estudos de longo prazo — os GLP-1 produzem perdas de peso que se aproximam de alguns procedimentos bariátricos
- A melhoria da resistência à insulina e a redução da inflamação crónica associadas à perda de peso contribuem para um ambiente biológico menos favorável ao desenvolvimento tumoral
Recomendações práticas para doentes
- Não interrompa o tratamento com GLP-1 por receio de cancro sem consultar o seu médico — os dados disponíveis são tranquilizadores
- Mantenha os rastreios oncológicos recomendados para a sua idade e sexo (rastreio do cancro colorretal, mamografia, etc.), independentemente de estar ou não a tomar GLP-1
- Informe o seu médico sobre antecedentes pessoais ou familiares de cancro antes de iniciar tratamento com GLP-1
- A contraindicação MEN2 é absoluta — se tem antecedentes pessoais ou familiares de carcinoma medular da tiróide ou MEN2, os GLP-1 estão contraindicados
- Reporte sintomas novos ao seu médico, especialmente dor abdominal persistente, massas palpáveis ou alterações no trânsito intestinal
Perguntas frequentes
Os GLP-1 aumentam o risco de cancro?
Os dados disponíveis de grandes ensaios clínicos e estudos epidemiológicos não demonstraram um aumento do risco global de cancro em utilizadores de GLP-1. A EMA considera o perfil de segurança oncológica favorável. A única contraindicação formal relacionada com cancro é para o carcinoma medular da tiróide e a síndrome MEN2.
O Ozempic pode causar cancro do pâncreas?
Não existe evidência robusta de que o Ozempic ou outros agonistas GLP-1 aumentem o risco de cancro do pâncreas em humanos. Os estudos pré-clínicos em roedores levantaram sinais que não foram confirmados nos ensaios clínicos. A EMA realizou revisões específicas e não confirmou esta associação.
Posso tomar GLP-1 se tiver antecedentes de cancro?
A decisão deve ser tomada caso a caso pelo médico, ponderando o benefício-risco individual. A contraindicação formal aplica-se apenas ao carcinoma medular da tiróide e à MEN2. Para outros tipos de cancro, muitos oncologistas consideram que os GLP-1 podem ser utilizados com segurança, particularmente em doentes com obesidade e risco cardiometabólico elevado.
Os GLP-1 podem proteger contra certos tipos de cancro?
Estudos observacionais sugerem uma possível redução do risco de alguns cancros (colorretal, hepático) em utilizadores de GLP-1, possivelmente mediada pela perda de peso e melhoria metabólica. Contudo, estes dados são preliminares e não permitem concluir que os GLP-1 têm efeito protetor direto.